Un nuevo estudio desarrollado íntegramente en la Universidad Miguel Hernández de Elche ha identificado en un modelo de migraña en ratón un mecanismo que podría explicar la mayor sensibilidad a esta patología del sexo femenino. El estudio, llevado a cabo en el Laboratorio de Neurobiología Sensorial de los profesores Antonio Ferrer-Montiel y Asia Fernández-Carvajal del Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche (IDiBE), se ha publicado en la revista Nature Communications (doi: 10.1038/s41467-022-33835-3).

En un modelo de migraña crónica en ratón, el equipo de investigadores ha determinado que la testosterona, la principal hormona sexual masculina, ejerce una función protectora en los machos mediante la estimulación del termocanal sensible a bajas temperaturas denominado TRPM8 o Transient Receptor Potential Melastatin 8, un receptor que está presente en las terminaciones nerviosas que inervan las meninges que envuelven el cerebro. David Cabañero, co-primer autor del trabajo, explica: “En el modelo, la migraña es inducida mediante la administración repetida de nitroglicerina, un fármaco vasodilatador que también provoca migraña en humanos. Mientras que las hembras desarrollan una sensibilización dolorosa persistente tras la administración crónica de nitroglicerina, los ratones macho se recuperan rápidamente de esta sensibilización”. David Alarcón-Alarcón, también primer autor del artículo, añade: “Hemos comprobado que la eliminación del gen del receptor TRPM8 evita la recuperación de la sensibilidad normal tras la crisis migrañosa en los machos, mientras que la misma manipulación genética no afecta a la hipersensibilidad de las hembras. Al mismo tiempo, la castración de los machos con la consecuente eliminación de testosterona provoca que estos machos desarrollen una hipersensibilidad similar a la de las hembras. Este efecto se previene mediante la suplementación con testosterona exógena solamente en aquellos animales que preservan el gen del TRPM8, pero no en aquellos a los que se les ha eliminado el receptor”.

Figura 1 del artículo, en la que se explica el modelo de migraña en ratones. Más información: https://www.nature.com/articles/s41467-022-33835-3/figures/1

La migraña es un dolor de cabeza crónico y recurrente que deteriora gravemente la calidad de vida de los pacientes. La mayor parte de estos pacientes son mujeres, que la sufren con mayor severidad y constituyen al menos dos tercios de las personas afectadas. “A pesar de los avances en las estrategias terapéuticas para la migraña, el dimorfismo sexual en la migraña crónica continúa siendo patente, y ello se debe principalmente a que hasta el momento los estudios de investigación básica se han realizado mayoritariamente en machos. Ello no permitía detectar estos mecanismos básicos del dolor que diferencian al sexo femenino del masculino” explica la Dra. Asia Fernández-Carvajal.

El TRPM8 es un canal iónico presente en las terminaciones nerviosas periféricas que inervan la piel y también está localizado en las meninges que envuelven el cerebro. Este receptor es ampliamente conocido por ser el sensor del frío o del frescor ambiental, y también se excita frente a moléculas exógenas como el mentol, que ha descrito cierta eficacia aliviando el dolor asociado a la migraña. La importancia de estos receptores se vio de perfil tras la concesión del Premio Nobel de Medicina del año 2021 a los Dres. David Julius y Ardem Patapoutian por el descubrimiento del TRPM8 y de otros receptores relacionados con la percepción de la temperatura y la sensibilidad mecánica. “El TRPM8 es un canal iónico termosensible que está en las terminaciones nerviosas de la piel y nos ayuda a sentir el frío, pero también está presente en tejidos sexuales masculinos como la próstata y en áreas del cerebro que se mantienen a temperaturas homeotérmicas. Estas localizaciones sugieren funciones del TRPM8 adicionales a la detección del frío” detalla David Cabañero.

El Dr. Antonio Ferrer-Montiel, también director del IDiBE, añade: “En este estudio, hemos detectado una acción ventajosa de la testosterona que facilita la recuperación de los machos a través de la estimulación del TRPM8. Esta interacción la hemos podido comprobar no solo en estudios comportamentales en ratones sino también a nivel celular en neuronas y en células que expresan el TRPM8 humano. La combinación del trabajo inicial con los estudios celulares sobre el TRPM8 humano realizados por los doctorandos Jorge de Andrés López, Simona Giorgi, y la Dra. Magdalena Nikolaeva-Koleva ha sido indispensable para la caracterización de este efecto”. El trabajo se ha complementado además con técnicas de modelado molecular que predicen posibles interacciones entre las hormonas sexuales y los receptores de temperatura. El Dr. Gregorio Fernández-Ballester, catedrático de la Universidad Miguel Hernández implicado también en el trabajo explica: “Los modelos bioinformáticos nos han permitido detectar posibles interacciones moleculares que se deberán validar en futuros ensayos biológicos”. El profesor Antonio Ferrer-Montiel concluye: “Aunque la testosterona tiene también importantes efectos no deseados a través del receptor de andrógenos, la identificación de este mecanismo protector a través del TRPM8 abre la posibilidad del diseño de moléculas que tengan afinidad por TRPM8 y que no interaccionen con el receptor de andrógenos. De esta manera se podría estimular este mecanismo de protección también en hembras y favorecer así la supresión de este dimorfismo sexual que tanto perjudica a las mujeres”.

Financiación:
Este estudio ha contado con la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación/Agencia Estatal de Investigación, nº SAF2015-66275-C2-1-R y RTI2018-097189-B-C21 (DOI/10.13039/501100011033, ERDF Una manera de hacer Europa, por la “Unión Europea”) a AFM y AFC, becas BES-2016-077985 a D.A.A y PRE2019-091317 a J.D.L.; Generalitat Valenciana (GVA), PROMETEO/2021/031 a A.F.M. y A.F.C.; Universidad Miguel Hernández de Elche UMH-PAR2019 a A.F.C. and A.F.M; Beca GVA GRISOLIAP/2019/09444/19 a S.G.
Artículo de referencia:
Alarcón-Alarcón et al. TRPM8 contributes to sex dimorphism by promoting recovery of normal sensitivity in a mouse model of chronic migraine. Nature Communications, Oct 2022. DOI: 10.1038/s41467-022-33835-3